The Effect of Flaxseed Supplementation on Hormonal Levels Associated with Polycystic Ovarian Syndrome: A Case Study

Влияние льняного семени на гормональный уровень при СПКЯ: клиническое исследование

Аннотация

Семена льна являются богатым источником лигнанов, которые согласно результатам недавних исследований снижают уровень андрогенов у мужчин с раком простаты. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), распространенное эндокринное заболевание у женщин в репродуктивном возрасте, также связано с высоким уровнем андрогенов и часто сопровождается гирсутизмом, аменореей и ожирением. Данное клиническое исследование описывает влияние добавления в рацион льняного семени (30 г в день) на гормональный уровень 31-летней женщины с СПКЯ. В течение 4-х месячного периода пациентка употребила 83% вышеупомянутой дозировки льняного семени. Исследование крови, взятой натощак в самом начале исследования и через 4 месяца показали следующие результаты: ИМТ (36,0 кг/м2 против 35,7 кг/м2); инсулин (5,1 мкЕд/мл против 7,0 мкЕд/мл); общий сывороточный тестостерон (150 нмоль/л против 45 нмоль/л); свободный сывороточный тестостерон (4,7 нмоль/л против 0,5 нмоль/л) и % свободного тестостерона (3,1% против 1,1%). Пациентка также сообщила о снижении гирсутизма за данный период исследования. Клинически значимое снижение уровня андрогенов с сопутствующим снижением гирсутизма демонстрирует необходимость дальнейшего исследование влияния льняного семени на гормональный уровень и симптомы СПКЯ.

Вступление

СПКЯ поражает примерно от 4 до 8 % женщин репродуктивного возраста (Carmina & Azziz, 2006). СПКЯ – это эндокринное расстройство, определяемое четырьмя ключевыми признаками: 1) овуляторной и менструальной дисфункцией; 2) гиперандрогенией; 3) клиническими признаками гиперандрогенизма (т.е. гирсутизм, угревая сыпь и андрогенная алопеция); 4) поликистозом яичников (Azziz et al, 2006, Marshall, 2001, Norman 2002).

До настоящего времени исследование диеты при лечении СПКЯ было сосредоточено на снижении веса, поскольку примерно половина женщин с СПКЯ страдает ожирением, а потеря веса помогает нормализовать гормональный уровень и устранить клинические симптомы (Gambineri et al, 2002, Marshall, 2001, Кинг, 2006). Однако современные диетические рекомендации, предусмотренные для этого заболевания, аналогичны рекомендациям по снижению веса для населения в целом, т.е. аналогичны диете с низким потреблением жира, умеренным потреблением белка, высоким потреблением фруктов, овощей и цельного зерна (Norman et al, 2002).

В течение последних нескольких десятилетий было доказано, что диеты с высоким содержанием клетчатки влияют на гормональный баланс (Adlercreutz et al. 1987, Monroe et al. 2007) и могут иметь многообещающее значение в лечении СПКЯ. Предыдущие исследования показывают, что употребление продуктов с высоким содержанием лигнанов может приводить к снижению тестостерона (Adlercreutz et al, 1987). Было также обнаружено, что лигнаны повышают уровень связывающего половые гормоны глобулина и, таким образом, снижают количество свободного тестостерона (Adlercreutz et al, 1987, Martin et al., 1996), хотя такое снижение наблюдалось не во всех исследованиях (Low и др., 2005). Лигнаны также могут препятствовать выработке 5 α-редуктазы (фермента, ответственного за превращение тестостерона в дигидротестостерон, более биологически активную и сильнодействующую форму) (Evans et al, 1995). Одно из исследований также показало, что диета с высоким содержанием лигнанов может защищать от рака простаты, еще одного расстройства, связанного с высоким уровнем андрогенов (Morton MS,. 1997.).

Льняное семя – продукт, в первую очередь широко известный за высокое содержание жирных кислот Омега-3, также является одним из самых богатых источников диетического лигнана, уровень которого в 800 раз выше, чем в большинстве других продуктов (Thompson, 1995). Предыдущие исследования по использованию льняного семени или изолированного лигнана предполагают, что он может снижать уровни андрогенов и нормализовать уровни липидов, тем не менее, большая часть этого исследования была проведена у мужчин. (Adlercreutz et al., 1987, Demark-Wahnefried et al., 2001, Shultz & Leklam, 1983, Slavin et al, 1997). В настоящее время нет опубликованных отчетов об использовании льняного семени при лечении СПКЯ, хотя это также является заболеванием, связанным с уровнем андрогенов. Данное тематическое исследование представляет доказательства того, что добавление в рацион семени льна действительно может помочь урегулировать уровень андрогенов и гормонального фона в целом у женщин с СПКЯ.

Методы

Пациентка, участвующая в данном исследовании, 31-летняя белая женщина с высшим образованием, которой недавно поставили диагноз СПКЯ. Она еще не начала какую-либо фармакотерапию и выразила интерес к введению в свой рацион льняного семени, услышав о клиническом исследовании II фазы, финансируемом NIH, которое мы проводили среди мужчин с раком простаты (CA85740). Пациентке было сообщено, что еще нет данных о влияния семян льна на СПКЯ, однако она был заинтригована результатами исследований среди мужчин с раком простаты, которые показали снижение тестостерона. Она решила самостоятельно принимать продукт из семян льна, и в этом отчете рассказывается о ее личном опыте в клинической практике.

Продукт из льняного семени, который был рекомендован пациентке, был тем же продуктом, который мы использовали в двух ранее опубликованных исследованиях, и был коммерчески доступным (Demark-Wahnefried et al, 2001, Demark-Wahnefried et al, 2003);а это Alena® в настоящее время продается под маркой Mega Omega® (ENRECO, Inc, Newton, WI), состоит в основном из стабилизированного молотого льняного семени (вес 75 г / 100 г), содержит эмульгаторы (для простоты смешивания), а также овсяную муку и фруктозу (для улучшения вкусовых качеств). Пациентке были предоставлены инструкции относительно хранения и использования продукта, ей было рекомендовано начинать с 10 г в течение первых 3 дней, 20 г в течение следующих 3 дней и далее продолжать употреблять ежедневно по 30 г в день в течение 4 месяцев. Этот подход с пошаговой дозировкой успешно использовался в наших предыдущих исследованиях и был полезен для минимизации возможного желудочно-кишечного дискомфорта, который бывает при употреблении продуктов с высоким содержанием клетчатки. (Demark-Wahnefried et al, 2001, Demark-Wahnefried et al, 2003). Учитывая, что льняное семя обычно не употребляется отдельно, а смешивается с различными пищевыми продуктами, мы также предоставили пациенту список продуктов, с которыми его можно употреблять: с яблочным соусом, йогуртом, соками, крупой, овсянкой. Пациентка также получила специальную форму, в которой ей было необходимо записывать дозировку, которую она потребляла в течение данного исследования. С пациенткой также связывались еженедельно в течение этого периода, чтобы оценить, были ли вопросы или проблемы.

Измерение

На начальном этапе исследования рост пациентки измерялся с помощью стационарного стадиометра, вес оценивался по регулярно калиброванной платформенной шкале и на начальном, и на последующих этапах. В оба момента времени пациентке было необходимо сдать кровь утром натощак после 12-часового голодания. Кровь брали через вену, собирали в пробирки. После того как кровь сгустилась при комнатной температуре, пробирку центрифугировали и сразу после этого анализировали кровь с использованием иммунохемилю-минесцентного методов в системе Beckman Coulter Access 2 с наборами для сверхчувствительного инсулина и тестостерона (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA) ( Allauzen и др., 1994; Allauzen и др., 1995, Brutis & Ashwood 1996). Анализы проводились в Клинической лаборатории системы здравоохранения Университета Дьюка, в Колледже американских патологов (CAP) и в лаборатории, сертифицированной по Закону о клинических усовершенствованиях (CLIA). Чтобы обеспечить высокий уровень качества, эффективность теста была проверена перед тестированием образца пациентки с использованием трех уровней анализируемого коммерческого контрольного материала (BioRad Liquichek Immunoassay Plus) в начале каждой 8-часовой смены (а также после технического обслуживания прибора или калибровки анализа). Результаты сравнивались с приемлемыми диапазонами восстановления, установленными оцененными производителем значениями, и общим ежедневным восстановлением. Совокупные и ежемесячные сравнительные отчеты (по сравнению примерно с 40 другими лабораториями CLIA) показали, что лаборатория Дьюка имела индексы стандартного отклонения (SDI), которые составляли -.31 для инсулина и -.19 для тестостерона в диапазонах, соответствующих уровням данного исследования, показывая отличную межлабораторную точность. Неточность, связанная с самими анализами, составляла менее 10% для инсулина (Krouwer & Rabinowitz, 1984, Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам, 1984) и менее 20% для тестостерона (Krouwer & Rabinowitz, 1984, Национальный комитет клинической лаборатории Стандарты, 1999). Процент свободного тестостерона был получен из анализа уровня андрогенов.

Результаты

Пациентка соблюдала назначенную суточную дозировку льняного семени размером в 30 г 93 дня из возможных 112 дней в течение периода исследования. Ежедневное потребление в течение 4-месячного периода изображено на Рисунке 1, это составило примерно 83% от всей рекомендуемой дозировки семян льна за все время исследования.
В приложении ниже Рисунок 1. Суточное потребление льняного семени в течение 4 месяцев.
Уровни физиологических показателей до публикации, которые представлены в Таблице 1, находятся в пределах нормальных контрольных диапазонов. Наблюдалось значительное снижение уровня андрогенов, при этом общий уровень тестостерона уменьшился на 70%, уровень свободного тестостерона снизился на 89%, а уровень свободного тестостерона - на 65%. Пациентка также сообщила об уменьшении гирсутизма в конце 4-месячного периода. Кроме того, несмотря на небольшую потерю веса (0,9 кг), уровень инсулина у пациентки увеличился на 37%, тем не менее, оставался в пределах допустимого диапазона.

В приложении ниже Таблица 1. Физиологические показатели пациентки в начале и по итогам исследования
Референсные пределы:
a) Инсулин (ед./мл): 1.9-23
b) Тестостерон общий (нмоль/л): 12-72
c) Тестостерон свободный (нмоль/л): 0.3-1.9
d) % свободного тестостерона: 0.9-3.8

Обсуждение

Насколько нам известно, это первый отчет о влиянии семян льна на СПКЯ. Полученные данные свидетельствуют о том, что льняное семя может оказать существенное влияние на уровень тестостерона, а также может уменьшить симптомы, связанные с гиперандрогенизмом, такие как гирсутизм. Снижение уровня андрогенов, наблюдаемое в этом исследовании, намного превосходит то, которое происходит при соблюдении низкокалорийных диет. Например, Holte и коллеги (1995) сообщили о снижении уровня тестостерона в крови на 36% среди (n = 13) пациенток с СПКЯ, которые участвовали в мероприятии по снижению веса и в среднем похудели на 12,4 кг. Эффект такого же масштаба наблюдался Kiddy и его коллегами (1992), которые сообщили о снижении уровня свободного тестостерона на 31% в течение 6–7 месяцев при диете на 1000 ккал в день среди (n = 24) женщин с СПКЯ. В более раннем исследовании, проведенном Pasquali и коллегами (1989), сообщалось о сопоставимых результатах в течение 8-месячного периода при диете на 1000–1500 ккал с 36% снижением уровня тестостерона у (n = 20) женщин с СПКЯ. Кроме того, наши результаты, которые показывают значительное снижение как свободного, так и общего тестостерона в пределах 70–89%, находятся в явном противоречии с результатами исследований Huber-Buchholz и его коллег (1999), которые проводили исследования по снижению веса при соблюдении специальной диеты у группы женщин (n = 18) и наблюдали понижение свободного тестостерона на 21% с сопутствующим увеличением общего тестостерона на 10%. Таким образом, результаты данного исследования довольно впечатляющие, поскольку они показывают, что снижение уровня андрогенов, обеспечиваемое добавлением в рацион льняного семени, примерно в 2–4 раза выше, чем снижение андрогенов, которое достигается при соблюдении низкокалорийной диеты.

Снижение уровня андрогенов, наблюдаемое в этом исследовании, также превышает результаты исследований, в которых семена льна употребляли мужчины с раком простаты или с аномальной биопсией простаты. В пилотном исследовании добавок льняного семени и одновременного ограничения калорийности рациона среди мужчин с раком предстательной железы (n = 25), Demark-Wahnefried и его коллеги (2001) обнаружили снижение уровня тестостерона только на 15%; однако это исследование проводилось всего лишь в течение 34 дней. Кроме того, в исследовании мужчин с аномальными биопсиями предстательной железы (n = 15) не наблюдалось различий в уровнях тестостерона в обоих случаях – и при добавлении в рацион льняного семени и соблюдении низкокалорийной диеты (n = 15) (Demark-Wahnefried et al, 2003). Таким образом, величина воздействия на уровни андрогенов, наблюдаемая в этом исследовании, довольно внушительна, особенно принимая во внимание личный отчет пациентки о снижении гирсутизма в конце исследования (тревожный и распространенный симптом в этой популяции пациентов).

В настоящее время методы лечения женщин с СПКЯ варьируются от изменения образа жизни до фармакологических вмешательств. Изменения образа жизни подразумевают диету, похудение и физическую нагрузку. Фармакологические вмешательства включают в себя: антиандрогены (спиронолактон, флутамид), препараты, снижающие уровень инсулина (метформин и тиазолидиндионы), и комбинацию эстрогена и прогестина (оральные контрацептивы). (Dronavalli et al, 2007) Хотя такое лечение эффективно, оно сопряжено со значительными финансовыми затратами и может вызывать различные побочные эффекты, такие как нерегулярные менструации, желудочно-кишечные симптомы, увеличение веса и повышение резистентности к инсулину. Вариант, связанный с добавлением в рацион льняного семени, не имеет таких побочных эффектов и недорог по сравнению с другими методами лечения СПКЯ.

Недостатки этого исследования заключаются в том, что данные исходят из маленькой выборки (n=1), собранных только в два момента времени (начало исследования и последующее наблюдение). Кроме того, хотя мы пытались уменьшить вариабельность в оценках андрогенов, выполняя забор крови в течение идентичных интервалов времени в течение дня и в той же лаборатории, прямые анализы, используемые для оценки уровней андрогенов, подвергались критике за их ненадежность, особенно в пределах диапазонов, которые попадают ниже 300 нмоль /л. (Rosner et al, 2007). Наконец, клинические симптомы СПКЯ не были собраны с использованием стандартизированного протокола и проверенных инструментов. Несмотря на эти ограничения, данные по-прежнему убедительны. Такие данные указывают на необходимость дальнейших исследований в этой области, чтобы более тщательно изучить влияние добавок льняного семени на гормональные маркеры и клинические симптомы, связанные с СПКЯ.

Благодарность
Авторы благодарят ENRECO, Inc., Newton, WI за предоставление добавки льняного семени, использованной в этом исследовании.

Ссылки

1. Adlercreutz H, Hockerstedt K, Hockerstedt K, Bannwart C, Bloigu S, Hamalainen E, Fotsis T, Ollus A. Effect of dietary components, including lignans and phytoestrogens, on enterohepatic circulation and liver metabolism of estrogens and on sex hormone binding globulin (SHBG) Journal of Steroid Biochemistry. 1987;27:1135–1144. [PubMed]

2. Allauzen S, Salhi SL, Piechaczyk M, Bastide M, Pau B, Bounani M. An efficient immunization protocol for production of monoclonal antibodies against human soluble insulin. Immunoloy Letters. 1994;40:1–6. [PubMed]

3. Allauzen S, Mani JC, Granier C, Pau B, Bounani M. Epitope mapping and binding analysis of insulin monoclonal antibodies using a biosensor approach. Journal of Immunological Methods. 1995;183:27–32. [PubMed]

4. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Androgen Excess Society. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006;91:4237–45. [PubMed]

5. Brutis CA, Ashwood ER, editors. Tietz fundamentals of clinical chemistry. 4. Philadelphia, PA: W.B. Saunders; 1996. pp. 671–672.

6. Carmina E, Azziz R. Diagnosis, phenotype, and prevalence of polycystic ovary syndrome. Fertility & Sterility 86 Suppl. 2006;1:S7–8. [PubMed]

7. Demark-Wahnefried W, Price DT, Polascik TJ, Robertson CN, Anderson EE, Paulson DF, Walther PJ, Gannon M, Vollmer RT. Pilot study of dietary fat restriction and flaxseed supplementation in men with prostate cancer before surgery: exploring the effects on hormonal levels, prostate-specific antigen, and histopathologic features. Urology. 2001;58:47–52. [PubMed]

8. Demark-Wahnefried W, Robertson CN, Walther PJ, Polascik TJ, Paulson DF, Vollmer RT. Pilot study to explore effects of low-fat, flaxseed-supplemented diet on proliferation of benign prostatic epithelium and prostate-specific antigen. Urology. 2004;63:900–904. [PubMed]

9. Dronavalli S, Ehrmann DA. Pharmacologic therapy of polycystic ovary syndrome. Clinical Obstetrics and Gynecology. 2007;50:244–254. [PubMed]

10. Evans BA, Griffiths K, Morton MS. Inhibition of 5α-reductase in genital skin fibroblasts and prostate tissue by dietary lignans and isoflavonoids. Journal of Endocrinology. 1995;147:295–302. [PubMed]

11. Gambineri A, Pelusi C, Vicennati V, Pagotto U, Pasquali R. Obesity and the polycystic ovary syndrome. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders. 2002;26:883–896. [PubMed]

12. Holte J, Bergh T, Berne C, Wide L, Lithell H. Restored insulin sensitivity but persistently increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1995;80:2586–2593. [PubMed]

13. Huber-Buchholz MM, Carey DGP, Norman RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1999;84:1470–1474. [PubMed]

14. Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, Short F, Anyaoku V, Reed MJ, et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clinical Endocrinology. 1992;36:105–111. [PubMed]

15. Low YL, Taylor JI, Grace PB, Dowsett M, Folkerd E, Doody D, et al. Polymorphisms in the CYP19 gene may affect the positive correlations between serum and urine phytoestrogen metabolites and plasma androgen concentrations in men. Journal of Nutrition. 2005;135:2680–2686. [PubMed]

16. King J. Polycystic Ovary Syndrome. Journal of Midwifery & Women's Health. 2006;51:415–422. [PubMed]

17. Krouwer JS, Rabinowitz R. How to improve estimates of imprecision. Clinical Chemistry. 1984;30:290–292. [PubMed]

18. Marshall K. Polycystic ovary syndrome: clinical considerations. Alternative Medicine Review. 2001;6:272–292. [PubMed]

19. Martin ME, Haourigui M, Pelissero C, Benassayag C, Nunez EA. Interactions between phytoestrogens and human sex steroid binding protein. Life Sciences. 1996;58:429–36. [PubMed]

20. Monroe KR, Murphy SP, Henderson BE, Kolonel LN, Stanczyk FZ, Adlercreutz H, Pike MC. Dietary Fiber Intake and Endogenous Serum Hormone Levels in Naturally Postmenopausal Mexican American Women: The Multiethnic Cohort Study. Nutrition and Cancer. 2007;58:127–135. [PubMed]

21. Morton MS, Chan PS, Cheng C, Blacklock N, Matos-Ferreira A, Abranches-Monteiro L. Lignans and isoflavonoids in plasma and prostatic fluid in men: samples from Portugal, Hong Kong, and the United Kingdom. Prostate. 1997;32:122–128. [PubMed]

22. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Tentative guideline – user evaluation of precision performance of clinical chemistry devices, EP5-T 4. 1984;(8)

23. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Approved guideline – evaluation of precision performance of clinical chemistry devices, EP5-A 19. 1999;(2)

24. Norman RJ, Davies MJ, Lord J, Moran LJ. The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinology and Metabolism. 2002;13:251–257. [PubMed]

25. Rosner W, Auchus RJ, Azziz R, Sluss PM, Raff H. Position statement: Utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92:405–13. [PubMed]

26. Shultz TD, Leklem JE. Nutrient intake and hormonal status of premenopausal vegetarian Seventh-day Adventists and premenopausal nonvegetarians. Nutrition and Cancer. 1983;4:247–259. [PubMed]

27. Slavin J, Jacobs D, Marquart L. Whole-grain consumption and chronic disease: protective mechanisms. Nutrition and Cancer. 1997;27:14–21. [PubMed]

28. Thompson LU. Flaxseed, lignans, and cancer. In: Cunnane SC, Thompson LU, editors. Flaxseed in human nutrition. Chicago, IL: AOCS Press; 1995. pp. 219–236.

Made on
Tilda